Ольга- Эльке (elkek) wrote,
Ольга- Эльке
elkek

Category:

статья об ивермектине доковидного периода-2

продолжение

За последние несколько лет постоянно растет количество сообщений о том, что ивермектин может иметь различное применение в качестве противоракового агента, поскольку было показано, что он проявляет как противораковые, так и противораковые свойства стволовых клеток. Подход in silico к химической геномике, разработанный для прогнозирования того, могут ли какие-либо существующие лекарства быть полезными в борьбе с глиобластомой, раком легких и груди, показал, что ивермектин может быть полезным соединением в этом отношении. 109
В линиях опухолевых клеток рака яичников человека и NF2 высокие дозы ивермектина инактивируют протеинкиназу PAK1 и блокируют PAK1-зависимый рост. Белки PAK необходимы для реорганизации цитоскелета и передачи ядерных сигналов, PAK1 участвует в генезе опухоли, в то время как ингибирование сигналов PAK1 вызывает апоптоз опухолевых клеток (гибель клеток).
PAK1 необходим для роста более 70% всех видов рака у человека, включая рак груди, простаты, поджелудочной железы, толстой кишки, желудка, легких, шейки матки и щитовидной железы, а также гепатому, глиому, меланому, множественную миелому и нейрофиброматозные опухоли. 110
Во всем мире рак груди является наиболее распространенным онкологическим заболеванием среди женщин, но вариантов лечения немного. Ивермектин подавляет рак груди, активируя цитостатическую аутофагию, нарушая при этом клеточную передачу сигналов, вероятно, за счет снижения экспрессии PAK1. Цитостатическая аутофагия, индуцированная ивермектином, также приводит к подавлению роста опухоли в ксенотрансплантатах рака молочной железы, что заставляет исследователей полагать, что есть возможности использования ивермектина для подавления пролиферации клеток рака молочной железы и что это лекарство является потенциальным средством лечения рака молочной железы. 111Трижды отрицательный рак молочной железы, в котором отсутствуют рецепторы эстрогена, прогестерона и HER2, составляет 10–20% случаев рака молочной железы и связан с плохим прогнозом. Тесты с использованием пептида, соответствующего домену взаимодействия SIN3 (SID) MAD, показали, что пептид SID избирательно блокирует связывание SID-содержащих белков с парным α-спиральным доменом SIN3, что приводит к эпигенетической и транскрипционной модуляции генов, связанных с эпителием. –Мезенхимальный переход. Скрининг in silico выявил ивермектин в качестве многообещающего кандидата в качестве соединения с малой молекулярной массой, связывающего парный α-спиральный домен, для ингибирования пептида SID, ивермектин фенокопирует эффекты пептида SID, чтобы блокировать спаренное SIN3 взаимодействие α-спирали с MAD, индуцируя экспрессию CDH1 и ESR1,in vitro . Добавление ивермектина привело к транскрипционной модуляции генов, связанных с эпителиально-мезенхимальным переходом, и поддержанию фенотипа раковых стволовых клеток в трижды отрицательных клетках рака молочной железы, что привело к нарушению клоногенного самообновления in vitroи ингибирование роста опухоли и метастазирования in vivo . 112
Сообщалось, что ивермектин индуцирует хлорид-зависимую гиперполяризацию мембран и гибель клеток лейкозных клеток, а также было высказано предположение, что ивермектин синергетичен с химиотерапевтическими агентами цитарабином и даунорубицином, вызывая гибель клеток лейкозных клеток, при этом исследователи утверждали, что ивермектин может быстро вырабатываться. продвинулся в клинические испытания. 113 Этот потенциал подтверждается сообщениями о том, что ивермектин проявляет биоактивность против клеток хронического лимфоцитарного лейкоза и против клеток рака шейки матки ME-180. 114 Кроме того, было показано, что ивермектин усиливает индуцированный доксорубицином апоптоз устойчивых к лекарствам лейкозных клеток у мышей.115Раковые стволовые клетки являются ключевым фактором развития у раковых клеток устойчивости к химиотерапии, и эти результаты показывают, что комбинация химиотерапевтических агентов и ивермектина потенциально может нацеливаться на раковые стволовые клетки и убивать их, что является первостепенной задачей в борьбе с раком.
Ивермектин подавляет пролиферацию и увеличивает апоптоз различных видов рака человека. Сверхэкспрессия рецепторов P2X7 коррелирует с ростом опухоли и метастазированием. Однако высвобождение АТФ связано с гибелью иммуногенных раковых клеток в дополнение к воспалительным реакциям, вызванным гибелью некротических клеток. Используя ивермектин в качестве агента-прототипа для аллостерической модуляции рецепторов P2X4, должно быть возможно нарушить баланс между выживанием и цитотоксическими функциями пуринергической передачи сигналов в раковых клетках. Ивермектин вызывает аутофагию и высвобождение АТФ и HMGB1, ключевых медиаторов воспаления. Усиленная передача сигналов P2X4 / P2X7 может быть дополнительно связана с богатой АТФ средой опухоли, что дает объяснение избирательности опухоли модуляции пуринергических рецепторов, подтверждая потенциал ивермектина для использования в иммунотерапии рака.116 Активация передачи сигналов WNT-TCF участвует во многих заболеваниях, включая рак легких и кишечника, но антагонисты WNT-TCF не используются в клинической практике. Новая система скрининга обнаружила, что ивермектин подавляет экспрессию мишеней WNT-TCF. Он подавляет уровни фосфоформ С-концевого β-катенина и циклина D1 чувствительным к окадаевой кислоте образом, что указывает на то, что его действие включает протеинфосфатазы. In vivo ивермектин избирательно ингибирует TCF-зависимый, но не TCF-независимый рост ксенотрансплантата без побочных эффектов. Поскольку ивермектин имеет образцовые показатели безопасности, он может быстро стать полезным инструментом в качестве блокатора ответа пути WNT-TCF для лечения WNT-TCF-зависимых заболеваний, включая множественные виды рака. 117
Исследователи недавно сообщили о прямом взаимодействии между ивермектином, нематодой и тубулином человека, даже в микромолярных концентрациях. При добавлении к клеткам HeLa человека ивермектин стабилизирует тубулин против эффектов деполимеризации и предотвращает репликацию клеток in vitro , хотя ингибирование является обратимым. Это говорит о том, что ивермектин связывается с микротрубочками млекопитающих и стабилизирует их. Таким образом, ивермектин влияет на динамику полимеризации и деполимеризации тубулина, что может вызвать гибель клеток. Опять же, учитывая, что ивермектин уже одобрен для использования у людей, его быстрое развитие в качестве антимитотического агента дает большие надежды. 118
Новые системы доставки
Механизмы доставки лекарств могут влиять на фармакокинетику, абсорбцию, распределение, метаболизм, продолжительность терапевтического эффекта, выведение и токсичность лекарств. По мере появления новых терапевтических средств возникает сопутствующая необходимость в улучшенных химических свойствах и новых материалах и механизмах для нацеливания их доставки (включая в настоящее время непрактичные / недоступные места) в эффективных терапевтических концентрациях и в течение необходимого периода времени. 119 Ивермектин - одно из наиболее широко используемых антипаразитарных средств во всем мире. Однако, как и в случае с большинством лекарств, незначительные изменения в составе могут изменить кинетику в плазме, биораспределение и, как следствие, его эффективность. Уже было продемонстрировано, что пероральные растворы обеспечивают в два раза большую системную доступность, чем твердые формы (таблетки или капсулы). 34Как показано в Приложении 2, возможность новых систем доставки ивермектина открывает множество возможностей для использования препарата против целевых заболеваний, а также для реализации его потенциала в борьбе с совершенно новым спектром болезней и состояний. Поэтому вполне вероятно, что новые составы и системы доставки, такие как те, что указаны в Приложении 2, а также содержащие ивермектин кожные пластыри, составы с медленным высвобождением, пероральные растворы, пропитанная ивермектином одежда или недавно обнаруженные чувствительные ко времени материалы, изменяющие форму. , может стать инновационным и эффективным средством доставки препарата в ближайшем будущем. Они также могут создать инновационные, рентабельные механизмы доставки, чтобы оживить существующие применения ивермектина.
Еще одним свидетельством растущего внимания к ивермектину стало то, что в 2013 г. китайские ученые подали заявку на международный патент «Использование ивермектина и его производных» (№ публикации: WO / 2014/059797) для новых применений в «разработке и производстве». производство лекарственных препаратов для лечения заболеваний, связанных с метаболизмом, таких как гипергликемия, инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, диабет, ожирение и т. д., а также заболеваний, опосредованных рецептором Famesoid X, таких как холестаз, камни в желчном пузыре, неалкогольная жировая болезнь печени , атеросклероз, воспаление и рак ».
По сути, уникальный, многогранный «чудо-препарат» прошлого и настоящего может стать еще более исключительным лекарством будущего.


https://www.nature.com/articles/ja201711
Subscribe

  • Post a new comment

    Error

    Comments allowed for friends only

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

  • 0 comments